Dutch translation of the English article

Een crisis vraagt om samenwerking: hoe drie Oncode-onderzoekers helpen oplossingen voor COVID-19 te vinden

Elize Brolsma

Al meer dan een half jaar is het vinden van oplossingen voor de huidige COVID-19-crisis een prioriteit, niet alleen in Nederland, maar in de hele wereld. Toen de laboratoria gesloten waren en het hele land in lockdown was, leverde dat een enorme druk op. Te midden van alle chaos besloten Oncode-onderzoekers Marvin Tanenbaum (samen met Wouter de Laat), Hans Clevers (werkzaam bij het Hubrecht Instituut) en Lude Franke (UMC Groningen) hun kennis en vaardigheden in te zetten. Voor Tanenbaum betekende zijn bijdrage een nieuwe ervaring. Voor Clevers was het een logische voortzetting van het werk dat hij al decennialang doet. En voor Franke bracht de crisis een kans. Maar alle drie ontdekten ze dat het in de afgelopen maanden niet alleen draaide om nieuwe ideeën en oplossingen, maar ook om gemeenschapszin en zingeving en een hernieuwd besef van het belang van fundamentele wetenschap.


De telefoongesprekken
In de eerste week van de lockdown was Marvin Tanenbaum thuis. ''Ik keek naar de televisie en hoe langer ik keek hoe meer frustratie ik voelde. Ze zeiden dat er niet genoeg tests konden worden uitgevoerd vanwege de problemen met de test. En voor mij als moleculair bioloog voelde het zo raar om thuis te zitten. Ik dacht: zou ik niet moeten helpen iets tegen deze crisis te doen? We hebben al deze kennis in Nederland, waarom zitten we dan allemaal thuis?'' Hij begon rond te bellen. Hij belde zijn collega's bij het Hubrecht Instituut – Oncode-onderzoekers Wouter de Laat, Geert Kops en Alexander van Oudenaarden. Ze waren het er allemaal over eens dat deze crisis om actie vroeg en dat er een snellere, makkelijkere en goedkopere manier moest worden gevonden om de test uit te voeren. ''We zagen dat diverse collega's in het buitenland soortgelijke initiatieven hadden genomen en dat er wereldwijd heel veel innovatie plaatsvond, ook op het gebied van diagnostiek. En dat motiveerde ons'', zegt Tanenbaum.

Hans Clevers had een ander soort idee. Als specialist in de ontwikkeling van miniatuurorganen, 'organoïden' genoemd, die het onderzoek naar kanker revolutionair hebben veranderd, vroeg Clevers zich af hoe deze organoïden zouden kunnen worden gebruikt om het virus beter te begrijpen. ''Het virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19 veroorzaakt longontsteking, maar er waren ook een heleboel signalen dat het virus niet alleen in de longen zat, maar mogelijk ook in het maagdarmstelsel. Dat was belangrijk, want sommige patiënten hadden alleen maagdarmklachten en werden niet gediagnosticeerd met COVID-19, terwijl ze dat wel hadden. Bestuderen hoe het virus de darmen infecteert is ook relevant om te begrijpen of het virus zich misschien niet alleen via de lucht kan verspreiden, maar ook via uitwerpselen, en dus bijvoorbeeld in het rioleringsstelsel terecht kan komen'', zegt Clevers. ''Ik dacht daaraan op 15 maart en ik dacht: waarom gaan we niet samenwerken met een lab dat het virus heeft? Ik heb een virologielab in Rotterdam en een elektronenmicroscopielab in Maastricht gebeld en we zijn direct een samenwerking gestart.''

In het noorden van Nederland hadden Lude Franke en zijn collega's net de productie- en controlefase van genotypegegevens afgerond voor Lifelines, een grote databank waarin biomedische gegevens van 167.000 inwoners van de drie noordelijke provincies zijn opgeslagen. Franke is geneticus en werkt al jaren aan dit project. ''Je zou kunnen zeggen dat de genotypegegevens die we hadden verzameld schreeuwden om zinvol gebruikt te worden'', zegt hij. ''Ik fietste naar de supermarkt en ineens bedacht ik dat we de deelnemers aan de Lifelines biobank konden benaderen om hen te vragen of ze symptomen hadden of waren gediagnosticeerd met COVID-19. Toen ben ik collega's gaan bellen.''

Inzichten, kennis en oplossingen
Die telefoontjes waren het begin van drie projecten. Voor Tanenbaum, die al snel ging samenwerken met Wouter de Laat, die ook een grote behoefte voelde om iets te doen, maakten de gesprekken met anderen en de inventarisering van wat er op dat moment werd gedaan duidelijk wat de uitdagingen waren. ''Toen we een bezoek brachten aan een van de diagnostische laboratoria van het UMC Utrecht ontdekten we dat de moleculaire biologie achter de tests behoorlijk solide was en weinig aanpassing behoefde, maar dat de hele logistiek en automatisering eromheen niet ontworpen was voor grootschalige bevolkingsonderzoeken. En daar wilden we verandering in brengen.'' Samen met zijn collega's nam hij contact op met Genmab, een van de grootste biotechbedrijven van Europa, dat heel veel ervaring heeft met automatisering. ''We besloten met hen te gaan samenwerken en we bouwden een heel nieuw platform dat geschikt is voor grote volumes, in plaats van diagnostiek gericht op één patiënt'', zegt Tanenbaum.

Intussen zaten Clevers en zijn team ook niet stil. ''We voerden één heel groot experiment uit dat werkte: we namen long- en darmorganoïden en infecteerden die met het COVID-19-virus om te zien hoe het virus ze infecteerde en hoe het zich verspreidde. De resultaten waren spectaculair. Het virus kan zich extreem goed vermenigvuldigen in de longen, maar het leek erop dat het zich nog veel beter vermenigvuldigde in de darmen'', zegt Clevers. ''We schreven onmiddellijk een paper terwijl we het experiment herhaalden en stuurden die naar Science. Meestal duurt het na het afronden van een onderzoek nog minstens een jaar om het gepubliceerd te krijgen. Dit project duurde zes weken vanaf het begin via twee evaluatieronden tot de publicatie: op 1 mei stond de paper online.''

Drie weken na het eerste telefoontje van Lude Franke aan zijn collega's werd de eerste vragenlijst verstuurd naar de 167.000 deelnemers aan het Lifelines-project. In die lijst werd gevraagd naar ziektesymptomen. Maar dat was nog maar het begin. ''We beseften onmiddellijk dat we ook konden vragen naar hun sociale gevoelens om te begrijpen wat de pandemie met hen doet. Vragen als: hoe voelt u zich? Bent u nerveus? Bent u bang dat u uw baan kwijtraakt? Is het gemakkelijk om u te houden aan de anderhalvemeterregel?'', zegt Franke. En al snel begonnen de antwoorden binnen te stromen. Met meer dan 300.000 ingevulde lijsten en miljoenen antwoorden begon de vragenlijst een breder beeld te geven. Op basis daarvan ontwikkelden Franke en zijn collega's de Corona Barometer (coronabarometer.nl). En dat was nog niet alles.

De volgende stappen
The New England Journal of Medicine heeft onlangs een belangrijke onderzoekspaper gepubliceerd over genoom brede associatieanalyse, waarmee mogelijk genetische factoren aan het licht kunnen worden gebracht die een rol spelen bij de ontwikkeling van COVID-19. Het onderzoek is uitgevoerd onder Italiaanse en Spaanse cohorten, die zwaar zijn getroffen door het virus. Franke legt uit: ''De hoofdauteurs gingen uit van cohorten van patiënten die ernstig ziek waren en begonnen DNA te verzamelen. Wij deden het andersom. We hadden de DNA-informatie al, maar we wisten nog niet wie er ziek waren en wie niet. Zij verzamelden DNA van de patiënten die ernstig ziek waren, genereerden DNA-gegevens en voerden een genetisch onderzoek uit op die cohorten. En ze gebruikten onze gegevens om te zien of hun bevindingen daarin terugkwamen. En dat was het geval . Deze paper laat ook zien dat genetische variatie een rol speelt. Er is bijvoorbeeld één locus op chromosoom 3 die een aanzienlijk effect heeft op het risico om een ernstige COVID-19-infectie te krijgen.''

En dat is nog niet alles. ''We werken nu samen met verschillende groepen, zowel nationaal als internationaal, en we gaan een nieuwe analyse uitvoeren. We hopen nog veel meer plaatsen in het DNA te vinden. We kunnen niet voorspellen of iemand een ernstige vorm van COVID-19 zal krijgen. Zoals we al van andere ziektes weten, wordt dat bepaald door een combinatie van omgevingsrisicofactoren en genetische risicofactoren. Ik vermoed dat voor COVID-19 omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen bij een al dan niet ernstig verloop. Genetische factoren spelen natuurlijk ook een rol, maar niet zo'n grote. Wat we doen is de sets gegevens die we genereren en die we krijgen vanuit het publieke domein gebruiken om erachter te komen wat de genetische risicofactoren die wij vinden verstoren. We proberen te begrijpen welke soorten genen worden aangepast, welke typen cellen worden getroffen en wat voor biologische processen ze kunnen verstoren. En we zullen dezelfde technieken, dezelfde gegevensverzamelingen en dezelfde expertise gebruiken om deze risicofactoren voor een ernstige vorm van COVID-19 en wat ze in het lichaam doen te begrijpen. We gaan onderzoeken welke typen biologische processen ze aantasten en in wat voor type cellen de effecten optreden en daar moeten we een samenhangend verhaal van maken. Als we plaatsen in het genoom vinden voor COVID-19, kunnen we er misschien ook achter komen welk proces een cruciale rol speelt in het veroorzaken van een ernstige infectie. En dan kunnen we misschien bestaande geneesmiddelen vinden waarvan al bekend is dat ze die specifieke biologische processen corrigeren en die gebruiken voor de behandeling van COVID-19-patiënten'', legt Franke uit.

Intussen hebben Clevers en zijn partners een nieuw paper ingediend voor publicatie. Het artikel bekijkt in meer detail wat er in de darmen gebeurt als die eenmaal zijn geïnfecteerd door het COVID-19-virus. In afwachting van een reactie houdt hij toezicht op een laboratorium in Sjanghai. Biomaterialen uit China mogen niet worden geëxporteerd en de vleermuizen die moeten worden bestudeerd zijn van een soort die alleen in China voorkomt. "We werken nu aan het opzetten van een laboratorium daar, omdat we alleen daar met deze vleermuizen kunnen werken en COVID-19 en andere coronavirussen kunnen bestuderen'', zegt Clevers.

Bij het project van Tanenbaum en de Laat moest vanwege de urgentie aan meerdere dingen tegelijk worden gewerkt. Het wattenstaafje voor de individuele tests heeft bijvoorbeeld een lange staaf en een grote buis. Voor een geautomatiseerd proces moest daarvoor een alternatief worden gevonden. Ze moesten in een houder van 96 buisjes passen. ''Zodra de houder in het laboratorium aankomt, gaat hij onmiddellijk in zijn geheel in de machine. Met behulp van zeer efficiënte robots kan de capaciteit van de hele procedure enorm worden verhoogd. We denken nu aan twintig keer zo groot'', zegt Tanenbaum. Tegelijkertijd kan het testen een stuk goedkoper worden. ''Er komen nauwelijks mensen aan te pas en we kunnen de testkits zelf maken van de afzonderlijke reagentia. De houders zijn kleiner en alles wordt door een robot gedaan en er worden minder enzymen en reagentia gebruikt. De prijs per test zou met wel 90% kunnen worden verlaagd'', voegt hij toe.

Naarmate het project vorderde, begon er zich een consortium te vormen. Naast Genmab gingen Tanenbaum en zijn team een samenwerking aan met Bodegro, een onderneming gespecialiseerd in IT voor laboratoria die al enkele maanden werkte aan diagnostische hulpmiddelen voor COVID-19. Ze namen ook contact op met wetenschappers van PAMM, een eerstelijnslaboratorium voor medische diagnostiek. Het Hubrecht Instituut, KNAW en de Stichting Vrienden van het Hubrecht Instituut ondersteunden het project financieel. Toen nam het Oncode Institute een cruciaal besluit. ''We waren al twee maanden aan het experimenteren. Maar we konden niet verder zonder de speciale robot die we nodig hadden en die we zelf moesten ontwerpen. Om die te kopen hadden we een miljoen euro nodig en daar kon Oncode mee helpen'', legt Tanenbaum uit. Oncode Institute sloot zich aan bij de strijd tegen COVID-19 en besloot de robot te kopen en gedurende de crisis beschikbaar te stellen aan het initiatief van Tanenbaum en de Laat. ''Dat was de grote doorbraak'', zegt Tanenbaum. ''Oncode steunde het project financieel en met expertise.''

Lessen over het belang van de community
Voor deze onderzoekers betekenden hun projecten nieuwe uitdagingen en de kans om de samenleving te helpen. Maar ze waren ook bij uitstek een voorbeeld van de kracht van samenwerking voor het algemeen belang. ''Wat ik zag, was dat alle competitieve gevoelens uit het verleden, die samenwerking soms in de weg kunnen staan, totaal verdwenen waren. Iedereen wilde bijdragen en niemand ging onderhandelen – wat is mijn rol hierin, hoeveel moet ik doen, word ik als auteur vermeld op de paper enzovoort'', zegt Clevers.

Voor het team van Franke was het werk aan het COVID-19-project een remedie tegen eenzaamheid. ''De jonge mensen in mijn team voelden zich vaak eenzaam. Dat kwam ook naar voren uit de resultaten van ons onderzoek, dat eenzaamheid vooral voor alleenwonende mensen onder de dertig een probleem was. De jonge mensen in mijn team die aan het COVID-19-project meewerkten, vertelden me dat dit werk hun energie en zingeving gaf, doordat ze het gevoel hadden aan iets te werken wat direct relevant was. Dit project hielp heel erg'', zegt Franke.

Dankzij de hulp van Oncode zal de broodnodige robot voor het project van Tanenbaum binnen drie maanden worden geleverd. Voor Oncode gaat de investering verder dan het project; hopelijk kunnen op deze manier het kankeronderzoek en de zorg voor kankerpatiënten in ziekenhuizen worden voortgezet als er later in het jaar een tweede golf van het virus de kop opsteekt. In afwachting van de levering worden de laatste moleculair-biologische tests uitgevoerd, wordt het IT-systeem gebouwd en wordt binnen PAMM de ruimte voor de robot gecreëerd. “Dat betekent dat we, zodra de robot binnenkomt, hopelijk snel een proof-of-principle kunnen bereiken die een snel en kosteneffectief alternatief met hoge capaciteit kan bieden voor het op grote schaal uitvoeren van COVID-19-tests”, zegt Tanenbaum.

Terugkijkend op wat er is bereikt, concludeert Tanenbaum dat het oplossen van grote problemen een kwestie is van met veel mensen samenwerken. ''Als je kijkt naar de COVID-19-crisis, en ik denk dat hetzelfde geldt voor de meeste andere biomedische crises, en naar een community als Oncode die zo divers is, besef je dat we de essentiële expertise hebben voor elke situatie die zich kan voordoen. In dit geval hadden we zeker de juiste expertise. Het was gewoon een kwestie van de mensen mobiliseren. Wat mij verbaasde, is dat niemand van de regering onze hulp heeft gevraagd. We hebben deze fantastische instituten en wetenschappers met heel veel kennis en expertise. Zij hebben onze inspanningen in latere stadia ondersteund, maar ze hebben ons in eerste instantie nergens bij betrokken om onze mening te vragen of om ons te vragen oplossingen te vinden om dingen beter te maken. De les die we daaruit kunnen leren is dat wij het initiatief moeten nemen, zelf in actie moeten komen en niet moeten wachten tot we om hulp worden gevraagd, want dat gebeurt misschien wel nooit.''

Investeren in fundamentele wetenschap
Als hem wordt gevraagd of er meer moet worden geïnvesteerd in fundamentele wetenschap, stelt Franke dat de wetenschappelijke gemeenschap de waarde van haar werk nadrukkelijk en op kwantificeerbare manieren moet laten zien. ''We kunnen optimistisch zijn en hopen dat de COVID-19-crisis vanzelf zal leiden tot meer financiering voor fundamenteel onderzoek, maar ik betwijfel dat het zo makkelijk zal gaan. Het probleem is dat wij, als wetenschappers, nooit wijzen op de waarde van ons werk vanuit een kwantitatief perspectief om te laten zien wat investeringen in ons werk opleveren. Dat zouden we kunnen doen, maar op de een of andere manier durven we dat niet. Ik vind dat we zouden moeten laten zien hoe elke geïnvesteerde euro in deze crisis tien euro bespaart. Zulke schattingen heb ik nog nooit gezien. En dit is het moment om geld uit te geven aan wetenschap, want we hebben een vaccin nodig en we moeten meer onderzoek doen om het virus te begrijpen'', zegt hij.

Tanenbaum vindt dat zijn project duidelijk laat zien wat de waarde van wetenschap is en het belang van samenwerking tussen wetenschappers. ''In een crisis als deze zijn wetenschappers degenen die oplossingen kunnen vinden. Uit ons initiatief blijkt duidelijk dat we een goed inzicht hebben in de basisbeginselen en weten hoe we de juiste mensen bij elkaar moeten krijgen en hoe we een expert kunnen vinden in elke kleine niche die we nodig hebben. Geen van de mensen die in eerste instantie bij het project betrokken waren zijn deskundigen op het gebied van diagnostiek, maar ze hadden allemaal vele jaren ervaring, bijvoorbeeld in het ontwikkelen van bepaalde moleculair-biologische tests of het ontwerpen van een bepaalde robot. En dankzij die ervaring kunnen wij snel iets innovatiefs bedenken. Ik ben er absoluut van overtuigd dat fundamentele wetenschap en fundamentele wetenschappers een belangrijke rol spelen in een situatie waar innovatie nodig is. Het is van groot belang dat we deze wetenschappers hebben, want zij zullen in het geval van een crisis biomedische problemen oplossen waar nog geen oplossing voor is'', voegt hij toe.

Voor Clevers laat de crisis duidelijk het belang van onderzoek zien. ''We zijn allemaal biomedische onderzoekers en wat we uiteindelijk willen is de mensheid helpen. En dit is een heel goed voorbeeld van een enorme ramp waarin wetenschap een cruciale rol speelt'', zegt hij. Hij waarschuwt dat we ons niet alleen moeten richten op de dingen die onmiddellijk belangrijk lijken. ''De Nederlandse benadering van wetenschap op dit moment is alleen investeren in en onderzoek doen naar zaken die commercieel interessant zijn. Daardoor wordt elke nieuwsgierigheid van een onderzoeker een hobby die moet worden ingepast in de beperkingen van de beschikbare subsidies. En een goed argument tegen deze benadering waarbij alleen wordt gekeken naar wat op dat moment commercieel interessant is, is het voorbeeld van retrovirussen, die voor de komst van hiv totaal onbelangrijk werden geacht. Als we deze retrovirussen hadden genegeerd omdat we ze onbelangrijk vonden, hadden we er niets over geweten en dus ook niet over hiv. Ook coronavirussen waren in het verleden al bekend, maar ze waren toen nog niet gevaarlijk. Later, toen SARS verscheen, wisten we wel iets over deze virussen dankzij het feit dat we een zekere mate van fundamenteel onderzoek hadden gedaan naar een type virus dat op dat moment totaal onbelangrijk leek. En door SARS en later MERS leerden we nog meer. En toch waren we nog volledig onvoorbereid toen de huidige crisis zich ontvouwde. Dus waarom investeren we nu niet in het maken van vaccins voor alle bekende coronavirussen? Aan het einde van deze pandemie kunnen we alle vaccins hebben die we ooit nodig zullen hebben voor dit type virussen, tegen een fractie van de kosten.''


Other Stories

Rene en Deborah site
‘De vleugels van de wetenschap' - een verhaal over fundamenteel onderzoek met levens veranderende impact
- Dutch translation of the English article - Wat hebben de Nederlandse onderzoeker en Oncode Investigator Rene Bernards (NKI) en de Britse columniste en podcaster Deborah James met elkaar gemeen? Ze zijn beiden op een missie om kanker te bestrijden. Bernards ultieme doel is om zijn onderzoeksresultaten naar de kliniek te vertalen en daarmee impact te hebben op het leven van mensen. James veranderde de diagnose stadium 4 darmkanker in een missie, niet alleen om de ziekte te bestrijden, maar ook om het gesprek erover te veranderen. De twee ontmoetten elkaar in 2018: toen James geen behandelingsopties meer had, was het Bernards innovatieve therapie die haar te hulp schoot.
Bianca-OliviaNita
Rene en Deborah site
‘The Wings of Science’ – a story of basic research with real life impact
What do Dutch researcher and Oncode Investigator Rene Bernards (NKI) and British columnist and podcaster Deborah James have in common? They are both on a mission to fight cancer. Bernards’ ultimate goal is to bring his research findings to the clinic and by that to impact people’s lives. James turned her own stage 4 bowel cancer diagnosis into a mission not only to fight the illness but also to change the conversation around it. The two met in 2018: as James was running out of treatment options, it was Bernards’ innovative therapy that came to her rescue.
Bianca-OliviaNita
Digital events
Events Go Digital – The Digital Transformation
In this blog Yuva Oz, Business Developer at Oncode Institute, shares her experiences of attending digital scientific events during pandemic restrictions.
YuvaOz

<span>Yuva</span><span>Oz</span>

Over 17 years of experience in Molecular Biology, Yuva completed her MSc. degree at EMBL Heidelberg and conducted her PhD research on the topic of Chromatin and Biomedical Genetics at Hubrecht Institute as a Marie-Curie fellow. Interested in clinical aspects of the research, she joined to oncology specialized clinical research organization SMS-oncology, gaining experience both in clinical trial management (early phase paediatric and adult trials) and Business Development aspects. At Oncode, she is driving the industry engagement programme to enable new alliances and collaborations between Oncode and biopharma to fast-forward research and innovation. Furthermore, working closely with Oncode Investigators, she supports technology, clinical and IP assessments for efficiently translating fundamental research into clinical benefit. She is the founder and designer at Art 4 Science, a scientific visualization – graphic design company.